Le rituximab, vendu sous les noms commerciaux Rituxan et MabThera, est un anticorps monoclonal chimérique anti-CD20 de la protéine, qui se trouve principalement sur la surface des cellules B. Le rituximab est utilisé dans le traitement des lymphomes nombreuses, les leucémies, le rejet de greffe et certains troubles auto-immunes.
Le rituximab a été développé par IDEC Pharmaceuticals (formé en 1986 par Ivor Royston et Howard Birndorf) sous le nom de l'IDEC-C2B8. Basé sur sa sécurité et son efficacité dans des essais cliniques, le rituximab a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine en 1997 pour traiter les cellules B des lymphomes non hodgkiniens résistantes aux chimiothérapies d'autres. Le rituximab, en combinaison avec la chimiothérapie CHOP , est supérieur au CHOP seul dans le traitement du B diffus à grandes cellules lymphome et beaucoup d'autres lymphomes à cellules B. En 2010, il a été approuvé par la Commission européenne pour le traitement d'entretien après le traitement initial du lymphome folliculaire. Le rituximab est actuellement commercialisé conjointement par Biogen Idec et Genentech aux Etats-Unis, par Hoffmann-La Roche, au Canada et l'Union européenne, et par Chugai Pharmaceuticals et Zenyaku Kogyo au Japon.
Le rituximab détruit à la fois les cellules B normales et malignes qui ont CD20 à leur surface, et est donc utilisé pour traiter les maladies qui sont caractérisées par des cellules B de trop nombreux, les cellules B ou cellules B hyperactive dysfonctionnel.
Le rituximab utilisé pour traiter les néoplasies hématologiques telles que les leucémies et l'utilisation du rituximab chez lymphomas.The lymphome de Hodgkin, dont le sous-type lymphocytaire prédominante a été revue récemment. Dans le myélome multiple, le traitement par le rituximab ne parvient pas à épuiser circulant CD20 + B ou les plasmocytes, même après jusqu'à quatre cycles de traitement;. Chez certains patients, le traitement par rituximab augmente le nombre de cellules CD20 + circulantes B
Le rituximab a été démontré être un traitement de l'arthrite rhumatoïde en vigueur trois essais contrôlés randomisés et est maintenant sous licence pour une utilisation dans la maladie rhumatoïde réfractaire. Aux États-Unis, il a été approuvé par la FDA pour une utilisation en combinaison avec le méthotrexate (MTX) pour réduire les signes et symptômes chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active (RA) qui ont eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs anti-TNF-alpha. En Europe, la licence est un peu plus restrictive: elle est autorisée à utiliser en combinaison avec le MTX chez des patients atteints de PR active graves qui ont eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs anti-TNF. Il existe certaines preuves d'efficacité, mais pas nécessairement la sécurité, dans une série d'autres maladies auto-immunes, et le rituximab est largement utilisé hors AMM pour traiter les cas difficiles de la sclérose en plaques, le lupus érythémateux systémique et anémies auto-immunes. Il sont des préoccupations importantes au sujet leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez des patients atteints de LED et d'autres conditions. D'autres maladies auto-immunes qui ont été traités par le rituximab comprennent auto-immunes anémie hémolytique, érythroblastopénie, le purpura thrombopénique idiopathique (PTI), syndrome d'Evans, une vascularite (par exemple granulomatose de Wegener), troubles cutanés bulleux (Par exemple le pemphigus, pemphigoïde-avec des résultats très encourageants d'environ une récupération rapide de 85%, dans le traitement du pemphigus, selon une étude de 2006), de type 1 diabète sucré, le syndrome de Sjogren, et la maladie de Devic, et de la thyroïde ophtalmopathie associée. Une étude Octobre 2011 par la Norvège suggère que le rituximab peut aider les patients atteints du syndrome de fatigue chronique. Un essai clinique a été achevée et une nouvelle étude ouverte a commencé.
Le rituximab est maintenant utilisé hors AMM dans la gestion des receveurs de greffe de rein. Ce médicament peut avoir une certaine utilité dans les greffes impliquant des groupes sanguins incompatibles. Il est également utilisé comme thérapie d'induction dans les très patients sensibilisés va pour une transplantation rénale. L'utilisation du rituximab n'a pas été prouvé pour être efficace dans ce cadre et comme tous les agents appauvrissant, porte en elle le risque d'infection.
L'anticorps se lie à CD20. CD20 est largement exprimé sur les cellules B, à partir de début cellules pré-B au plus tard dans la différenciation, mais elle est absente sur les cellules plasmatiques terminale différenciée. CD20 n'est pas versé, moduler ou internaliser. Bien que la fonction du CD20 est inconnue, il peut jouer un rôle dans Ca2 + influx à travers les membranes de plasma, le maintien de Ca 2 + intracellulaire de concentration et de permettre l'activation des cellules B. Le mode d'action exact du rituximab n'est pas claire, mais les effets suivants ont été trouvés : La portion Fc des anticorps rituximab médiateur cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Le rituximab a un effet général de la réglementation sur le cycle cellulaire. Il augmente CMH II et des molécules d'adhésion LFA-1 et LFA-3 (la fonction des lymphocytes antigène associé). Elle suscite effusion de CD23. Il régule négativement le récepteur des cellules B. Il induit l'apoptose des cellules CD20 +. L'effet combiné résulte en l'élimination des cellules B (y compris celles cancéreuses) de l'organisme, permettant ainsi une nouvelle population de cellules B saines de se développer à partir des cellules souches lymphoïdes. Le rituximab se lie aux acides aminés 170-173 et 182-185 sur le CD20, qui sont physiquement proches les uns des autres à la suite d'un pont disulfure entre les acides aminés 167 et 183.
Les événements indésirables graves, qui peuvent causer des décès et d'invalidité, notamment : Réactions sévères à la perfusion L'arrêt cardiaque Le syndrome de relargage des cytokines Syndrome de lyse tumorale, entraînant une insuffisance rénale aiguë Infections Réactivation d'hépatite B D'autres infections virales La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) La toxicité immunitaire, avec la déplétion des cellules B dans 70% à 80% des patients atteints de lymphome La toxicité pulmonaire [26] Un petit nombre de patients atteints de lupus érythémateux disséminé ont trouvé la mort dans le contexte des traités avec le rituximab. Dans certains cas, la réactivation du virus JC latente (un virus commun qui peut causer la leucoencéphalopathie multifocale progressive) s'est produite dans le cerveau de ces patients . Il a également été au moins un cas d'un patient souffrant de polyarthrite rhumatoïde qui a développé la LMP dans le cadre d'un traitement par le rituximab. Réactivation du virus JC (résultant en LEMP) chez une personne immunodéprimés souvent entraîne la mort ou de graves lésions cérébrales. Le rituximab a été signalé comme un cofacteur possible dans une infection de l'hépatitechronique chez une personne présentant un lymphome. L'hépatiteest normalement l'infection d'une infection aiguë, suggérant que le médicament en association avec le lymphome peut avoir affaibli la réponse immunitaire de l'organisme au virus.
L'efficacité et la réussite du rituximab a conduit à certains d'autres anticorps anti-CD20 monoclonal en cours de développement: ocrélizumab, humanisés (90% -95% humain) à cellules B qui appauvrissent la couche d'agent. ofatumumab (HuMax-CD20) un B pleinement humain de cellules qui appauvrissent la couche d'agent. Troisième génération anti-CD20s ont un fragment Fc glycoengineered (CF) avec liaison accrue aux récepteurs Fc gamma, qui augmentent ADCC (antibody-cytotoxicité cellulaire dépendant). Modifications dans les régions variables peut améliorer l'apoptose . La valeur ajoutée d'une molécule humanisée en oncologie, par rapport à la conception originale, n'a pas été démontrée à ce jour. Une autre approche pour les maladies des cellules B est de bloquer l'interaction de la survie des cellules B ou des facteurs de croissance avec leurs récepteurs sur les cellules B. L'anticorps monoclonal belimumab et atacicept sont des exemples d'une telle approche.